GLP-1類藥物熱潮 – 為什麼大家都在談GLP-1？

有「美國諾貝爾獎」之稱的拉斯克獎(Lasker Award)，今年將臨床醫學研究獎(Clinical Medical Research Award)頒給了Habener、Mojsov與Knudsen，以表彰他們在類升糖素胜肽(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)的發現與藥物化開發上的突破。近年來，GLP-1受體促進劑(GLP-1 receptor agonist)成為全球藥品市場的焦點，其中以Semaglutide(商品名Ozempic®、Wegovy®、Rybelsus®)、Liraglutide(商品名Victoza®、Saxenda®)、Tirzepatide(商品名Mounjaro®、Zepbound®)最受矚目。這類藥物原先主要應用於第二型糖尿病的血糖控制，但隨著其在抑制食慾與減重上的療效獲得大量臨床數據支持，催化了全球對於GLP-1受體促進劑的需求。

隨著GLP-1藥物在心血管、腎臟與神經退化疾病等領域的潛力逐漸浮現，台灣的臨床研究與創新研發亦積極投入口服劑型、小分子模擬物與長效針劑開發。實務上除了掌握法規與健保政策動態，更關鍵的是在製程技術競爭與劑型創新上保持領先。從原料合成到製劑設計，誰能率先突破技術瓶頸，誰就能掌握下一波市場主導權。那麼，GLP-1到底是什麼呢？

GLP-1胜肽的本質與挑戰

GLP-1是一種由腸道L細胞分泌的腸促胰素，由30多個胺基酸組成的內分泌調節性胜肽。其生理功能涵蓋促進胰島素和抑制升糖素分泌、延緩胃排空並抑制食慾，是代謝疾病治療的關鍵靶點。然而，天然GLP-1在人體內會被雙基胜肽酶DPP-4快速降解，導致在人體內的半衰期極短，因此在藥物開發上需針對關鍵點位進行化學修飾以提升穩定性與藥效持續性。

以Semaglutide為例，科學家將GLP-1進行修飾後，使其半衰期從數分鐘延長至一週，病人每週注射一次即可維持療效，雖然這樣的修飾造就了GLP-1胜肽藥物化的成功，卻也為傳統合成技術帶來大難題：長鏈+非天然胺基酸+高親脂性修飾，造成合成效率低與反應失敗率上升。

GLP-1、Liraglutide與Semaglutide的差異

傳統SPPS合成技術的瓶頸：時間與純度的兩難

1963年，R.B. Merrifield首創了固相胜肽合成(Solid-Phase Peptide Synthesis, SPPS)製程，此一創新技術有別於液相胜肽合成(Liquid-Phase Peptide Synthesis, LPPS)，它將胺基酸固定在固相樹脂上，在每次偶合胺基酸後，不需要反覆純化，僅需洗滌及過濾便能分離主產物與副產物，大幅提升合成效率與純度，使得長鏈胜肽合成成為可能。

配合樹脂技術、偶合試劑及高純度Fmoc胺基酸的進步，使SPPS製程成為主流的胜肽合成方法。然而，看似完美的SPPS，在面對多修飾、序列長的胜肽如GLP-1，合成的過程仍然會面臨幾個問題：

反應速率慢：20個胺基酸以上的長鏈胜肽合成常需歷時數日，雖與LPPS相比已大幅減少合成時間，但對於有快速合成需求與製程改善的研究仍舊不太友善。
粗純度偏低：由於溶劑與樹脂的導熱性差，就算透過水/油浴、加熱板從外部加熱供給反應能量，也容易發生受熱不均勻導致不完全偶合、溫度難以精準控制在反應物耐受溫度內而產生副反應，造成不純物(impurities)的累積。
大量的有機廢液產生：傳統Fmoc-SPPS中，為確保去保護反應後殘留的鹼性溶劑不會影響下一步的偶合反應，仍必須使用大量的有機溶劑反覆沖洗，進而造成環境負擔與成本壓力。

因此，在2016年的ACS綠色化學製藥圓桌會議中，將「提升SPPS效率以降低廢液量」列為重大需求，也讓研究人員積極尋求能兼顧速度、品質與環保的創新技術，而微波輔助合成(Microwave-Assisted Synthesis)正好可以解決SPPS遇到的困境。

微波輔助胜肽合成：快速、高效、環保

微波輔助合成(Microwave-Assisted Synthesis)早在有機合成領域(如取代、環化反應)發展多年，不但能縮短反應時間、提升產率，還能減少副反應的發生。

近年隨著胜肽藥物合成領域的需求大增，專為SPPS設計的微波合成設備逐漸受到重視，其核心在於能精確控制功率與溫度，避免反應物的溫度/壓力過高導致藥物變性，同時確保加熱均勻性與反應可重現性。

更重要的是，除了利用微波能量直接加速胺基酸間鍵結的形成之外，微波加熱在胜肽合成應用上還有幾個關鍵優勢：

利用家用微波爐輔助胜肽合成

去保護反應速率加快：Fmoc去保護反應在微波條件下可在數分鐘內完成，顯著縮短整體循環時間。
產物粗純度提升：反應在均勻高溫下更趨完全，降低未偶合殘基的比例，有助於減輕後端純化負擔；快速升溫與降溫可將反應維持在最佳反應時間，避免長時間加熱造成熱敏感的胺基酸氧化或消旋化。
長鏈胜肽延伸更順暢：高頻交流電磁場可影響溶劑分子與樹脂的偶極運動，降低長鏈胜肽與難合成胜肽在合成過程中發生纏繞與聚集的風險並提高產率，對於20個胺基酸以上的序列尤其明顯。
節省溶劑與能源：高效率的反應條件意味著可減少洗滌與稀釋步驟中使用的溶劑總量，朝向更綠色、更永續的製程發展。

口說無憑，讓我們從實際成功的應用實例來看微波輔助SPPS (Microwave-Assisted SPPS, MW-SPPS)在合成Semaglutide與Liraglutide的表現。2023年，全球微波化學儀器的標竿與創新領袖CEM Corporation團隊發表於Nature Communication的研究中指出，傳統SPPS合成 GLP-1藥物如Liraglutide、Semaglutide往往需耗時數天才能完成，而微波輔助技術則能將整體合成時間縮短至數小時，粗產物純度可穩定維持在70~80%，大幅減輕後續純化負擔。這些優勢與成果使得MW-SPPS在近年逐步成為高難度多肽合成的主流技術之一，不僅是GLP-1藥物，在環狀多肽與各類修飾胜肽的開發中也展現了無可取代的價值。

CEM Liberty Pro胜肽合成設備

Semaglutide與Liraglutide的HPLC分析圖譜

結語

GLP-1藥物因鏈長、修飾多、需求量大，被視為檢驗胜肽合成技巧的試金石，微波輔助SPPS不僅解決了傳統固相胜肽合成法的三大痛點(速率慢、純度低、廢液多)，更成為學名藥、改良型新藥與高價值胜肽原料快速開發的核心工具。隨著胜肽藥物逐步走向個人化醫療與精準治療的今天，市場需求持續攀升，誰能掌握穩定且高效的合成技術，誰就能在胜肽藥物開發的競賽中占據領先地位，對於正在面對合成瓶頸的你而言，微波輔助SPPS將成為突破困境的最佳工具。